Zwei Jahre sind vergangen, seitdem Phoebe (Mckenna Grace), ihr Bruder Trevor (Finn Wolfhard) und Mutter Callie Spengler (Carrie Coon) in der Kleinstadt Summerville im alten Familienhaus das Erbe des verstorbenen Ghostbusters Egon Spengler gefunden haben. Inzwischen lebt die dreiköpfige Familie gemeinsam mit Mr. Grooberson (Paul Rudd) in New York City in der alten Hauptzentrale der Ghostbusters und trat in die Fußstapfen der alten Garde. Auch ihre Wegbereiter Podcast (Logan Kim) und Lucky (Celeste O’Connor) hat es nach New York City verschlagen. Die neuen Ghostbusters erhalten dabei Unterstützung von Venkman (Bill Murray), Stantz (Dan Aykroyd) und Winston (Ernie Hudson). Als ein Geist mit unglaublicher Macht die Menschheit bedroht, liegt es an den jungen und alten Ghostbustern die Metropole vor der nächsten Eiszeit zu bewahren.